《纯净》：AlphaFold和AI蛋白质折叠革命终局如何

tion）的人工智能前提来考虑到哪些葡萄糖连结在任何时候对其任务极其关键性。

该网路对系统性核糖体接收者的相反并不一定AlphaFold长期存在一些局限性。即它并非更进一步预期等位基因（例如导致疾病的等位基因）对核糖体菱形的影响，它也没练来考虑到在其他电磁力的核糖体或抗生素等分子结构长期存在的情形核糖体如何改变菱形。但它的静态附带的分总共可以衡量网路对其预期核糖体每个葡萄糖单元的信心，研究如此一来果运用人员仍要在优化AlphaFold的预定义以拓展其前提。

据DeepMind称，到目前为止，已经有至少40都来常用了EMBL-EBI的AlphaFold索引库。

用AlphaFold求解核糖体结构上

AlphaFold重构结构上的能力早就给有机体学家留下了引人注目地印象。“根据我目前所不见，我颇为信任AlphaFold。”瑞典奥胡斯所大学（Aarhus University）的结构上有机体学家Thomas Boesen时说。该的软件已尝试预期了Boesen之为中心已考虑到但已为未刊登的核糖体菱形，“这对我来时说是一个很大的有效性。”

Boesen和奥胡斯微有机体早先Tina Šantl-Temkiv仍要在常用AlphaFold来各各种类型型促进冻形如此一来的寄生虫核糖体结构上——这也许更进一步云之中冻的冷却效应。

隆德所大学的核糖体有机体接收者学家Arne Elofsson时说，只要一种核糖体柔软如此一来一个明考虑到义的3D菱形，而且没法够全部如此，AlphaFold的预期就能够被击败。“这是一种一键的设计较高效率，也许是你将得到的最佳静态。”

Elofsson时说，在AlphaFold不太固执的地方，“它颇为擅长告诉你什么时候它顶多”。在这种情形，预期的结构上也许值得注意浮动的意大利面条中央线（如下图）。这这不一定对应于不够考虑到菱形的核糖体区域，这种本质上无序的区域——分之一占人类所核糖体组的三分之一，也许只有在长期存在另一种分子结构（如频率伙伴）时才能给与更快的定义。

曼彻斯特癌症研究如此一来果所的总共值有机体学家Norman Dey问到，AlphaFold辨别疾病的能力早就改变了他研究如此一来果这些区域优点的临时工，“我们的预期质量尽快有了不小的提较高，而我们没忍耐任何帮助。”

AlphaFold转储到EMBL-EBI索引库之中的核糖体结构上索引也尽快投入常用。Orengo的临时工团队仍要在搜索它以辨别取而代之的核糖体各种类型（没通过试验有效性它们），并且早就寻觅了总共百甚至总共千个潜在的取而代之核糖体家族，扩大了科学研究如此一来果对核糖体外型和前提的认识。

在另一项帮助之中，该临时工团队仍要在搜索从海洋生物和废水之中采集的DNA索引库，以更进一步辨别取而代之的食用塑料肽。常用AlphaFold短时外内各各种类型型近似的总共千种核糖体的结构上，研究如此一来果运用人员希望更快地认识肽如何一个人体以降解塑料，并有何潜在改进也许。

“对于一个人体研究如此一来果来时说，将任何核糖体区块基因转化如此一来为可靠结构上的能力是同样关键性的。”芝加哥所大学的一个人体有机体学家Sergey Ovchinnikov这不认为，研究如此一来果运用人员通过来得基因以考虑到有机体及其基因在物种外的系统性性。但对于远缘系统性的基因，来得也许能够寻觅一个人体子女，因为时有发生了很大变化。那么通过来得核糖体结构上——其变化一般而言不如基因快——研究如此一来果运用人员或许能够寻觅被忽视的4世纪外的关系。“这为研究如此一来果核糖体一个人体和一个人起源共享了一个高水准的机时会。”苏黎世瑞士联邦理工学院的总共值有机体学家Pedro Beltrao问到。

为了有效性这个想要法，首尔国立所大学的总共值有机体学家Martin Steinegger和他的助手他组织的一个临时工团队常用他们开发设计的“Foldseek”运用的软件来寻找SARS-CoV-2的RNA镜像肽的子女（一种导致COVID-19的酵母）。在EMBL-EBI的AlphaFold索引库之中，这项搜索寻觅了现在未知的也许古代人子女：真核有机体之中的核糖体，以外粘菌，它们的3D结构上值得注意称动手逆转录肽的肽。酵母如HIV常用逆转录肽将RNA插入DNA之中，尽管在表型水平几乎没关连性。

作为试验助理的AlphaFold

对于不想要考虑到特定核糖体的参考结构上的科学研究如此一来果来时说，用AlphaFold预期这不是实际上较高效率。相较这个，它能共享的是一个可以通过试验有效性或改进的初始近似值，这本身更进一步理解试验索引。例如，来自X射中央线晶体学的原始索引看出为折射X射中央线的样的设计，科学研究如此一来果这不一定能够对核糖体结构上同步进行现阶段猜测才能表述这些形的设计也。

“现在，他们常将来自核糖体索引库之中系统性核糖体的接收者拼凑起来或常用试验作法。”英国剑桥所大学的结构上有机体学家Randy Read时说，他的试验室专供研究如此一来果其之中一些作法。今日，AlphaFold的预期使得居多总共X射中央线形的设计也没法够这种作法。Read时说，他的试验室仍要在帮助在试验静态之中更快地能用AlphaFold，“我们全然重取而代之优化了研究如此一来果重点。”

Read和其他研究如此一来果运用人员早就常用AlphaFold从X射蛛丝马迹引之中考虑到晶格上，这些索引在没足够的起始静态的情形是能够表述的。“人们仍要在解决多年来仍然没解决的结构上。”Read试验室的前普林斯顿所大学Claudia Millán Nebot时说。她预计时会碰到大量取而代之的核糖体结构上提交给核糖体索引库，“这在很大持续性上是因为AlphaFold”。

专供从事液态电镜子研究如此一来果（猎捕短时外内液态核糖体的截图）的试验室也是如此。在某些情形，AlphaFold的静态正确地地预期了称动手G复合物抗原(GPCR)的核糖体奇特特征，这些核糖体是关键性的抗生素抗病毒。“它其实颇为适合转换如此一来第一个静态，然后我们用一些试验索引对其同步进行改进，”杰克逊维尔所大学杜伦教给院的结构上有机体学家和药理学家Bryan Roth时说，“这为我们节约了一些一段时外。”

但AlphaFold这不总是那么正确地，Roth补充时说，在他的试验室早就解决但已为未刊登的几十个GPCR结构上之中，“大分之一有一半的一段时外，AlphaFold结构上相当好，而有一半的一段时外它们基本上对我们的目地毫无用处。在某些情形，AlphaFold以较高置信度上面预期，但试验结构上断定它是缺失的。即使的软件动手对了，它也能够各各种类型型核糖体与抗生素或其他细胞器（阴离子）融合时的外型，这时会大大改变结构上。”这样的警告让Roth想要知道AlphaFold对抗生素寻觅有多大用处。

在抗生素寻觅临时工之中越来越普遍长期存在常用总共值构建的软件（computational-docking software）来筛选总共十亿个细胞器以寻觅一些也许与核糖体融合的细胞器（这断定它们可以仿造可靠的抗生素）。Roth今日仍要与加州所大学纽约教给院的抗生素化学Brian Shoichet合作，以认识AlphaFold的预期与通过试验考虑到的结构上相对来说如何。

Shoichet时说，他们仍要将临时工受限制在AlphaFold的预期与试验结构上相吻合的核糖体上。但即使在这些情形，构建的软件也时会为试验结构上和AlphaFold共享全然相同的抗生素命之中率，这断定基本上的差异也许很关键性。“这这不并不一定我们不时会寻觅取而代之的阴离子，我们只时会寻觅全然相同的阴离子。”Shoichet时说。他的临时工团队今日仍要在合如此一来常用AlphaFold结构上鉴定的潜在抗生素，并在试验室之中检测它们的活性。

AlphaFold可以帮助抗生素寻觅？学者：带着现代性的急切

Shoichet时说，医药Corporation和有机体运用Corporation的研究如此一来果运用人员对AlphaFold帮助抗生素寻觅的发展潜力能够忍受兴奋。“现代性的急切就是我的详细描述。”2021年11月底，DeepMind推出了自己的独有产品IsoMorphic Labs，更进一步将AlphaFold和其他AI运用的软件应可用抗生素寻觅，但该Corporation对其具体原计划只字未提。

Karen Akinsanya他组织着Schrödinger的外科手术开发设计，Schrödinger是一家总部位于纽分之一市的抗生素寻觅Corporation，该Corporation也发布取而代之闻化学各各种类型型的软件。Akinsanya时说，她和助手早就在虚拟屏幕和候选抗生素的衍生物结构上设计之中尝试地常用AlphaFold结构上，以外G复合物抗原(GPCR)。她寻觅，就像试验结构上一样，能够额外的的软件来受益葡萄糖侧链或单个氢原子也许所在位置的参考接收者。一旦已完如此一来，AlphaFold结构上已被验证在某些情形足以指导抗生素寻觅。

“能够时说‘这是灵丹妙药’；因为它可以引人惊讶的为一个结构上动手得更快，但它显然不是颇为等同于于所有结构上。”Akinsanya时说。她和助手寻觅，AlphaFold的正确地度预期这没法看出一个结构上是否对之前的抗生素筛选可靠。Akinsanya这不认为，AlphaFold结构上爱人不时会全然取代抗生素寻觅之中的试验性结构上，但他们也许时会通过补充试验作法来加速这一全过程。

对AlphaFold能够忍受好奇的抗生素开发设计商在1月底份收到了好消息，现在DeepMind取消了对其可用商业运用的关键受限制。当该Corporation在2021年7月底发布取而代之闻AlphaFold的预定义时，它规定运行AlphaFold神经网路所需的参总共或权重。这是在总共十万个核糖体结构上和上操练的最终结果，大部分可用非商业用途。Akinsanya问到，这对服务业之中的一些人来时说是一个瓶颈，当DeepMind改变作法时注意到了一股“兴奋的浪潮”。（RoseTTAFold也有类似于的受限制，其开发设计运用人员之一Ovchinnikov时说，但下一个海外版本将全然开源。）

人工智能运用的软件不大部分改变了科学研究如此一来果考虑到核糖体外型的形的设计，一些研究如此一来果运用人员仍要在常用它们来仿造全取而代之的核糖体。“浅层深造仍要在大不相同我们小组之中核糖体结构上设计的形的设计。”华盛顿所大学的有机体化学、核糖体结构上设计和预期其结构上领域的他组织者Did Baker时说。Baker的临时工团队与总共值化学Minkyung Baek独自他组织了开发设计RoseTTAFold的临时工。

Baker的临时工团队让AlphaFold和RoseTTAFold能够造成取而代之核糖体“幻觉”。研究如此一来果运用人员早就改变了人工智能预定义，因此，给定葡萄糖的随机，的软件将对其同步进行优化，直到它们值得注意神经网路辨别为核糖体的的路。

2021年12月底，Baker和他的助手报告时说，在寄生虫之中表达出来了129种这些幻觉复合物，并寻觅其之中分之一五分之一折叠如此一来值得注意其预期菱形的的路。“这确实是第一次验证你可以常用这些网路结构上设计核糖体。”Baker时说。他的临时工团队今日仍要在常用这种作法来结构上设计动手可靠不想要的核糖体，例如催化剂特定的化学反应，作法是指定负责所需前提的葡萄糖，并让AI“立志”其余部分。

核糖体“幻觉”的四个比如说。在每种情形，AlphaFold都时会看出一个随机葡萄糖，预期结构上并更改，直到的软件有把握地预期它将折叠如此一来具有明确3D菱形的核糖体。白色看出预期置信度（从红色问到颇为低的置信度，通过黄色和底色到红色问到颇为较高的置信度）。

攻击者AlphaFold：其临时工物理现象如何？

当DeepMind发布取而代之闻其AlphaFold预定义后，Ovchinnikov不想要更快地认识该运用的软件的临时工物理现象。几天区域内，他和以外Steinegger在内的总共值有机体学助手创设了一个取名ColabFold的网站，允许任何人向AlphaFold或RoseTTAFold提交核糖体并得到结构上预期。Ovchinnikov早先他和其他科学研究如此一来果时会常用ColabFold来更进一步“攻击者”AlphaFold，例如，通过共享有关期望核糖体一个人体子女的虚假接收者，Ovchinnikov希望他能够考虑到网路是如何常务理事如此亮眼地预期结构上。

正因如此，居多总共常用ColabFold的研究如此一来果运用人员只是想要得到核糖体结构上。也有其他人将其当作修改AlphaFold的可用以检视取而代之运用程序的游戏平台。“我就让时会有各各种类型型的盗用。”Jumper时说。

到目前为止，最流行的盗用是在核糖体核酸上常用该运用的软件，该核酸由多个电磁力的（这不一定是相互交织的）肽链都是由。就像原生质核酸一样，细胞之中的许多核糖体在与多个核糖体亚基形如此一来核酸时与此相反。

AlphaFold更进一步预期单个肽链的菱形，其操练全然由此类核糖体都是由。但该网路其实早就认识了一些关于核酸如何折叠在独自的学问。AlphaFold的预定义发布取而代之闻几天后，东京所大学的核糖体有机体接收者学家Yoshitaka Moriwaki在部落格上问到，如果将两个核糖体与长连结撕裂在独自，它可以正确地预期它们相互外的电磁力。Baek立刻互动了另一个从开发设计RoseTTAFold之中收集到的预期核酸的熟练。

ColabFold后来继续加入了预期核酸的能力。同时，在2021年10月底，DeepMind发布取而代之闻了一个取名AlphaFold-Multimer 8的更取而代之，与其前身全然相同，该更取而代之专供针对核糖体核酸同步进行操练。Jumper的临时工团队将其应可用核糖体索引库之中的总共千个核酸，寻觅它预期了大分之一70%的存留核糖体外电磁力。

这些运用的软件早就在帮助研究如此一来果运用人员寻觅潜在的取而代之核糖体伙伴。Elofsson的临时工团队常用AlphaFold预期了6.5万个人类所核糖体对的结构上，根据试验索引这些核糖体对被怀疑有电磁力。Baker他组织的一个临时工团队常用AlphaFold和RoseTTAFold来各各种类型型酵母区块的几乎每对核糖体相互外的电磁力，辨别出100多个现在未知的核酸。

Elofsson时说，这只是起点，他们在预期某些核糖体筛选不足之处动手得更快，同样是那些牢固的，但能够辨别出更短暂的电磁力。“因为它像是不错这不并不一定它是仍要确的，”Elofsson时说，“你能够一些试验索引来验证你是对的。”

Kosinski这不认为，原生质上皮细胞的临时工是预期和试验索引如何协同临时工的一个更快的比如说，“这这不是时说我们将所有30种核糖体都放入AlphaFold之中，然后把结构上拿出来。”为了将预期的核糖体结构上放在独自，研究如此一来果小组常用了原生质核酸的3D三维，这些三维是常用一种称动手高温电子产品CT的液态电子产品显微镜子开拍的。在一个比如说之中，可以考虑到核糖体接近度的试验在核酸的两个如此一来分相互外造成了引人惊讶的电磁力，AlphaFold的静态随后断定了这一点。

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AlphaFold的受限制：预期核糖体取而代之等位基因的后果

对于AlphaFold得到的所有进展，科学研究如此一来果们问到，关键性的是要相符它的局限性，同样是因为不专供预期核糖体结构上的研究如此一来果运用人员也在常用它。

更进一步将AlphaFold应可用破坏核糖体自然结构上的各种等位基因，以外与最初乳腺癌系统性的等位基因，已被断定该的软件能够预期核糖体取而代之等位基因的后果，因为没一个人体系统性的可供定期检查。

AlphaFold临时工团队今日仍要在考虑如何结构上设计神经网路来检视取而代之的等位基因。Jumper预计这将能够网路更快地预期核糖体如何从展开状态变为折叠状态。芝加哥所大学总共值有机体学家Mohammed AlQuraishi时说，这也许能够大部分依靠它教给到的核糖体物理学学问需预期结构上的的软件。“我们感兴趣的是，在不常用一个人体接收者的情形从单个同步进行预期，”他时说，“这是一个关键问题，但即便如此彻底解决。”

AlphaFold还更进一步预期单个结构上。但是许多核糖体具有多种构象，这对其前提也许很关键性。“AlphaFold没法真仍要检视可以采用全然相同构象的全然相同结构上的核糖体。”Schueler-Furman时说。预期是针对孤立结构上的，而许多核糖体与阴离子（如DNA和RNA）、脂肪分子结构和矿物质（如铁）独自与此相反。“我们即便如此发挥作用阴离子，我们发挥作用关于核糖体的其他一切。”Elofsson时说。

AlQuraishi这不认为，开发设计这些更进一步神经网路将是一个不小的挑战。AlphaFold相反于总共十年的研究如此一来果，这些研究如此一来果造成了网路可以深造的核糖体试验结构上。目前能够得到如此大量的索引来猎捕核糖体动力学，或者核糖体可以与之电磁力的总共万亿个细胞器的菱形。Jumper补充时说，核糖体索引库以外核糖体与其他分子结构电磁力时的结构上，但这大部分捉到了一小部分化学丰富性。

研究如此一来果运用人员这不认为，他们能够一段时外来考虑到如何最差地常用AlphaFold和系统性的人工智能运用的软件。AlQuraishi碰到了电视蓬勃发展最初的相似之处，现在一些环节由广播电台都是由，只是阅读取而代之闻，“我这不认为我们将寻觅我们已为未早先的结构上的取而代之运用。”

AlphaFold武装革命的起始站在哪里，谁也时说不准。“不想要变化太慢了，”Baker时说，“即使是下一年，我们也将碰到常用这些运用的软件得到的重大成就。”EMBL-EBI的总共值有机体学家Janet Thornton这不认为，AlphaFold的大部分次于影响之一也许只是时说服有机体学家对总共值和理论静态作法的不立论更加开放，“对我而言，武装革命就是思路形的设计的改变”。

AlphaFold武装革命激发了Kosinski的远大立志，他这不认为受AlphaFold启发的运用的软件不大部分可可用对单个核糖体和核酸同步进行可视化，还可以对整个细胞器甚至细胞同步进行可视化，在此之后单个核糖体分子结构的水平，“这是我们将会几十年的立志。”

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